19世紀以來，全球生物制藥工業經歷了小分子藥物和蛋白類藥物兩大浪潮，但二者的研發均受到“靶點成藥性”的限制。隨著新靶點研發難度日益增大，創新型小分子和蛋白類藥物的開發進展也舉步維艱。
核酸藥物則是以核酸為靶標，通過對蛋白翻譯過程的調控來實現疾病治療，具有靶點豐富、研發周期短、藥效持久、臨床開發成功率高等優勢。經過四十余年的研究積淀，核酸藥物在化學修飾、藥物遞送方面不斷取得進展。
近兩年，核酸藥物呈現加速獲批態勢，特別是疫情期間，新冠mRNA疫苗在研發效率和藥物療效方面所展現的優勢讓產業界和投資界看到了核酸藥物的巨大潛力。未來，具備平臺屬性的小核酸藥物的治療領域將不斷拓展，核酸藥物有望引領第三次現代制藥的浪潮，而具備核酸化學修飾和藥物遞送等核心技術的企業將在行業發展中脫穎而出，成為行業“領頭羊”。
在生物醫藥產業創新高地加速崛起的杭州醫藥港，就有這樣一家核酸藥物研發企業——浙江海昶生物醫藥技術有限公司。海昶生物是一家以藥物遞送系統開發和產業化為核心，專注于mRNA疫苗、小核酸藥物等核酸創新藥及高端復雜注射劑開發的企業。此外，海昶生物還成立了由前FDA評審專家楊永勝博士領銜的核酸創新研究院（NAMIC），專注于ASO、siRNA、miRNA和mRNA等核酸藥物的研發和臨床轉化。達晨于2021年投資海昶生物。
圍繞核酸藥物的發展，我們和楊博士進行深入交流，透過楊博士的視野，窺見核酸藥物的現在和未來。
* 本文轉載自《醫藥時間》，作者黃媛。
關于楊永勝博士：浙江海昶生物醫藥技術有限公司資深副總裁兼核酸創新研究院院長，曾任百洋醫藥集團研發副總裁兼首席科學家，曾在美國FDA工作16年，任資深藥理學家，負責新藥和仿制藥生物藥劑學和藥品質量評價，復雜制劑和局部作用藥物的生物等效性審評，并參與了多個高端復雜制劑的生物等效性研究工業指南的制訂。在密西根大學博士后期間，主要從事基因治療方面的研究工作。曾在國內率先開展新型藥物遞送系統脂質體的研究，包括處方和工藝的篩選和優化，主要理化特征的分析評估，以及安全性、有效性和藥物代謝動力學的研究。曾主持國家、省部級和FDA課題多項，發表研究論文50余篇，參編著作多部，獲美國專利1項，獲省部級科技進步獎多項，多次獲得美國人類健康服務部和FDA的獎勵，是中國最早一批從事脂質體研究的學者。
醫藥時間：作為國內領先的核酸藥物研發企業，目前海昶生物產品管線有兩大類，一類是核酸創新藥，另一類是高端復雜注射劑，這兩條產品管線是成立之初就平行開展的，還是后續隨著發展的步伐逐步完善的？楊博士：這兩條產品管線是在海昶生物成立之初就有布局，后續隨著發展的步伐逐步完善研發管線。公司成立于2013年，已走過了8個年頭，公司的發展是一步一個腳印，循序漸進，厚積薄發。把高端注射劑的開發作為公司實現資本原始積累的途徑，改良新藥的研發作為公司中長期發展目標，核酸藥物的開發作為公司持續發展的長遠戰略。創始團隊開發的廣譜抗癌藥物HC005已經上市，廣譜抗癌藥物HC007已經在中國和EMA同步申報，正在開發的還有治療胰腺癌的HC006，治療真菌感染HC004以及手術后長效鎮痛藥物HC008。充分利用公司在藥物遞送系統方面的優勢，治療原發性腎癌的小核酸藥HC0201已進入臨床二期，治療原發性肝癌的小核酸藥HC0301的IND已獲得FDA批準。公司大力推進的重點項目mRNA新冠疫苗HC009和HC010也即將進入臨床研究階段。同時，公司在杭州、山東、浙江以及印度已布局了五個生產基地，供應國內、歐盟和美國市場。醫藥時間：繼小分子藥物和抗體藥物后，核酸藥物即將引領醫藥行業的第三次革命，作為一家專注于核酸創新藥研發企業，海昶生物有什么獨特的技術平臺和優勢？楊博士：長期以來，公司一直在進行小核酸藥物的研發，去年成立的核酸創新研究院可以說是順勢而為，乘勢而上。順勢而為，就是順應生物醫藥發展的大趨勢，生物醫藥的第三次浪潮，即核酸藥物的時代已經到來，而海昶生物恰恰在核酸藥物及其遞送系統領域已進行了多年的研究和探索，特別是在核酸遞送系統方面，積累了豐富的經驗，有了非常深厚的沉淀，開發了具有自主知識產權的QTsomeTM四三體平臺，從而精準解決行業藥物遞送痛點，擁有有多項專利，同時正在開發升級換代的遞送系統，可謂是乘勢而上。除了充分發揮自身擁有知識產權的核酸藥物遞送系統QTsomeTM的核心技術優勢之外，海昶生物在繼續延伸和擴大平臺，在核酸藥物的設計、合成和修飾等領域進行全面布局，打通開發核酸創新藥物的上下游全鏈條各環節，建成功能齊全、優勢互補的綜合性核酸創新藥研發體系。與此同時，核酸研究院美國分院及團隊也在加快建設中。醫藥時間：核酸藥物有自身獨特的優勢，但目前在藥物研發上也存在一些棘手的難題，您認為目前有哪些方面是亟待科學家們關注和解決的問題，以及在這些問題上海昶生物將會如何突破？楊博士：核酸藥物雖然打破傳統藥物的三大困境：即“難以成藥”、“不可成藥”或“效力不足”。但也有一些難點和痛點，比如：1）不穩定，且易被體內的核酸酶降解；2）核酸分子具有免疫原性，會激活人體免疫系統的反應；3）核酸藥物分子結構較大，且帶有負電荷，穿透細胞膜的難度較高；4）核酸分子進入細胞后難以從內吞體中逃逸至細胞質中；5）在商業化生產及工藝成本、速度等受限。1）mRNA序列優化及結構修飾，克服免疫原性、提高藥物穩定性及表達效率。因此，只有不斷優化發展mRNA序列，才能在克服免疫原性的同時，維持mRNA結構的完整，使疫苗能夠更穩定、更高效地在體內表達。2）安全高效的遞送系統是mRNA疫苗能夠靶向發揮穩定藥效的保障，基于不同的技術和原理，遞送系統大致分為LNP（脂質納米顆粒）、LPX（陽離子脂質體）和LPP（多聚物納米載體脂質體）等。海昶生物的具有自主知識產權的QTsomeTM四三體遞送系統，不僅可以高效地將核酸遞送到細胞質中，同時還可以幫助核酸分子從內吞體中逃逸至細胞質中，進而發揮作用，精準解決行業藥物遞送痛點。QTsomeTM可產業化，現已實現量產。醫藥時間：目前全球核酸藥物研發熱情高漲，您認為國內核酸藥物研發水平跟國際相比差異或者說差距在哪些方面？楊博士：是的，全球特別是國內核酸藥物的研發熱情高漲，但在整體上，國內核酸藥物研發水平跟國際相比還是有不小的差距，仍然處于發展初期，盡管差距在不斷縮小。主要表現在下面幾個方面：1）核苷酸的修飾和藥物序列設計方面處于跟跑的階段，頗受到專利的困擾，這與整體的基礎研究不深入和創新能力有限相關。2）遞送系統方面，具有自主知識產權的遞送系統不多，同樣是受到專利的限制。安全高效的脂質成分和處方組成受到專利保護。在眾多技術中，LNP是目前最主流的遞送系統。目前全球進入臨床的40多個mRNA疫苗項目中，超30種采用LNP技術。在此次新冠疫情中，LNP也再次被Moderna、BioNTech等眾多公司看好并運用至新冠疫苗的開發。但LNP存在過敏反應、易氧化降解、制備重現率差等問題。不僅如此，載體技術背后的專利壁壘對于mRNA公司未來的發展也至關重要。3）供應鏈和生態體系需要完善，酶、原材料、過濾用品和設備等的國產替代。其上游原材料供應商較少導致疫苗生產原料短缺。LNP是一種用于細胞基因療法的小眾化學物質，全球進行這種化學物質生產研發的企業并不多。受疫情影響，mRNA疫苗需求量暴增，導致本就小眾的脂質供應商供給更為短缺，尤其是陽離子脂質體。4）商業化生產及工藝成本、速度方面。目前大規模生產缺乏商業化設備，核心技術及現有設備掌握在極少數企業手中。以輝瑞的新冠疫苗為例，為了解決疫苗的大規模生產問題，其采用的是沖擊式射流混合法，該方法能讓LNP的各個組分充分地與mRNA分子混合。生產這種沖擊式射流混合器的公司是德國Knauer公司。具體的沖擊式射流混合器結構和參數是各廠商絕對的商業機密，Moderna、BioNTech等巨頭和這些供應商基本都是排他性合作，想要突破這一瓶頸需一定時間。醫藥時間：海昶生物的技術專家，包括您，以及趙孝斌博士、門宇欣博士、方國棟博士都有FDA工作經歷，請問FDA工作經歷在對您們推動核酸藥物研發進程及國際化等方面是否有一些前瞻性提示，主要體現在哪些方面？楊博士：是的，海昶生物現有4名前FDA審評專家，趙博士曾負責CMC的審評，門博士曾負責臨床藥理的審評，方博士曾負責臨床審評，我曾負責新藥和仿制藥的生物藥劑學和藥品質量的研究和評價，對仿制藥包括復雜制劑脂質體、微球和局部作用藥物的生物等效性研究結果進行審評。我們幾位在FDA的工作經歷，幾乎覆蓋了FDA藥物審評的全流程，處理過大量藥品申報、審評問題，積累了豐富的經驗。對于推動核酸藥物研發進程及國際化等方面是會有一些幫助，但打鐵還需自身硬，從立項、開發和申報等都要高標準嚴要求，這是根本。“國際化”的話題一直非常熱，有人認為FDA把對中國藥企的門給關上了。事實上，在藥品的監管上，各國的監管機構特別是FDA還是非常專業的。產品開發早期就要對標前沿，必須要有很明確的創新定位。如果開始做的時候沒想創新，只想走捷徑，做出一個不是特別好的產品還想“國際化”，可能性會很小的。醫藥時間：您認為核酸藥物未來的發展趨勢如何，在與小分子藥物、抗體藥物等的競爭中能否開辟出一條新的道路？楊博士：如前所述，核酸藥物打破傳統藥物三大困境：“難以成藥”、“不可成藥”與“效力不足”。在人體疾病相關的致病蛋白中，有超過80％的蛋白質不能被目前常規的小分子藥物以及生物大分子制劑所靶向，屬于不可成藥蛋白質靶點。如果以RNA或DNA為靶點，能夠大幅度治療疾病的靶點比例。一方面，可以針對細胞內的mRNA、siRNA等，通過基因沉默抑制靶蛋白的表達從而實現治療疾病的目的；另一方面，也可基于mRNA開發新一代疫苗及蛋白替代療法。因此，核酸藥物有望突破現有靶點的成藥局限性，攻克“不可靶向”、“不可成藥”疾病的難題。目前全球已有13款核酸藥物獲批，2種mRNA疫苗獲得FDA批準，眾多核酸藥物在臨床試驗中，核酸藥物有望成為繼小分子化藥和抗體藥物后的第三大類型藥物。相比傳統從蛋白水平發揮作用的藥物具有高特異性、高效性、長效性等明顯優勢。由此可見，在與小分子藥、抗體藥等的競爭中，核酸藥物能夠開辟出一條新的道路。多數核酸類藥物的作用基礎是堿基互補配對原則，只需知道靶基因的堿基序列，核酸藥物的序列設計就十分容易，化學修飾和遞送系統的設計與序列的設計是相對獨立的；相比之下，小分子和抗體藥物的發現和優化過程中，對活性、PK/PD等性質的優化均需要對結構做改動，需要花費大量的工作。因此，在與小分子藥物、抗體藥物等的競爭中核酸類藥物占盡了優勢。
